Menotropine, of menselijk menopauzegonadotrofine (HMG, hMG), is een van de oudste geneesmiddelen in de reproductieve geneeskunde. In tegenstelling tot choriongonadotrofine, dat voornamelijk luteïniserend hormoon nabootst, combineert menotropine de activiteit van twee gonadotrofinen: follikelstimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH). De redactie legt uit waar dit medicijn vandaan komt, hoe het de geslachtsklieren beïnvloedt en hoe het verschilt van zijn "verwanten".
Wat is menotropine
Menotropine is een gonadotropinepreparaat dat wordt verkregen uit de urine van postmenopauzale vrouwen. Nadat de eierstokken niet meer werken, verdwijnt het remmende effect van oestrogenen op de hypofyse en produceert deze veel FSH en LH, die via de urine worden uitgescheiden. Uit deze grondstof werden in de jaren vijftig en zestig de eerste medicijnen geïsoleerd die geschikt waren voor stimulatie van de eierstokken bij anovulatoire vrouwen.
Historisch overzicht Lunenfeld (2004) beschrijft hoe de komst van menotropine de mogelijkheid opende om vrouwen te behandelen wier hypofyse niet genoeg gonadotropines aanmaakt, en hoe het later de basis werd voor gecontroleerde ovariële stimulatie in IVF-programma's. De eerste zwangerschappen na behandeling met menotropine werden begin jaren zestig geregistreerd.
Vroege preparaten bevatten veel vreemde eiwitten in de urine, waardoor de zuiverheid ervan werd beperkt. Moderne, sterk gezuiverde menotropinen (HP-hMG) ondergaan een meertrapszuivering, waardoor het gehalte aan onzuiverheden aanzienlijk is afgenomen en de activiteit stabieler is geworden.
Menotropine wordt geproduceerd in de vorm van een gevriesdroogd poeder voor de bereiding van een oplossing, die subcutaan of intramusculair wordt toegediend. De activiteit van het medicijn wordt uitgedrukt in internationale eenheden FSH en LH; de klassieke verhouding ingebed in standaardisatie is 1:1.
Samenstelling: FSH, LH en de rol van hCG
FSH en LH zijn glycoproteïnehormonen van de hypofyse, bestaande uit dezelfde alfa-subeenheid en een specifieke bèta-subeenheid. In menotropine zijn beide hormonen aanwezig in natuurlijke menselijke isovormen met verschillende graden van glycosylatie, wat het onderscheidt van recombinante geneesmiddelen die in celkweek worden geproduceerd.
Een interessant kenmerk van moderne, sterk gezuiverde menotropines: een aanzienlijk deel van hun LH-activiteit wordt niet geleverd door LH zelf, maar door choriongonadotrofine. Tijdens de klaring gaat een deel van LH verloren en fabrikanten vullen de LH-activiteit aan of standaardiseren deze met hCG. Omdat hCG op dezelfde receptor inwerkt als LH, maar langer circuleert, beïnvloedt dit het farmacologische profiel van het medicijn.
De FSH-component van menotropine heeft een halfwaardetijd die wordt gemeten in uren en tientallen uren. Daarom accumuleert de concentratie bij dagelijkse toediening geleidelijk. De LH-component van hypofyse-oorsprong wordt sneller uitgescheiden en de hCG-component langzamer.
| Medicijn | FSH-activiteit | LH-activiteit | Bron |
|---|---|---|---|
| Menotropine (HMG) | Ja | Ja (LH en gedeeltelijk hCG) | Urine van postmenopauzale vrouwen |
| Humaan choriongonadotrofine (hCG) | Nee | Ja (langdurig) | Urine van zwangere vrouwen of recombinant |
| Recombinant FSH | Ja | Nee | Celcultuur |
| Recombinant LH | Nee | Ja | Celcultuur |
Deze combinatie maakt menotropine handig in situaties waarin het lichaam beide gonadotropines mist, bijvoorbeeld bij hypogonadotroop hypogonadisme, of wanneer de arts het nuttig acht om LH-activiteit toe te voegen aan FSH-stimulatie.
Werkingsmechanisme in de eierstokken
In de eierstokken kan de werking van menotropine het beste worden verklaard door de klassieke theorie "twee cellen - twee gonadotropines". De thecacellen rond de follikel hebben LH-receptoren: onder invloed van LH-activiteit produceren ze androgenen, voornamelijk androsteendion. De granulosacellen in de follikel hebben FSH-receptoren: FSH stimuleert hun groei, deling en activeert het aromatase-enzym.
Aromatase in granulosacellen zet androgenen afkomstig uit de theca om in estradiol. Daarom zijn beide signalen nodig voor de volledige synthese van oestrogenen: LH zorgt voor de "grondstof" en FSH voor de "verwerking". Een recensie van Hillier (2001) beschrijft in detail hoe deze twee gonadotrofinen op elkaar inwerken bij de controle van de folliculaire groei en rijping.
Bij het stimuleren van de eierstokken ondersteunt menotropine de groei van meerdere follikels tegelijk, in plaats van één, zoals in de natuurlijke cyclus. Wanneer de follikels de vereiste grootte hebben bereikt, wordt een trigger – hCG of een gonadoliberine-agonist – geïnjecteerd voor de uiteindelijke rijping van de eieren.
In de vergelijkende MERIT-studie (Andersen et al., 2006) gaven sterk gezuiverde menotropine en recombinant FSH in IVF-programma's vergelijkbare resultaten, hoewel het hormoonprofiel in het follikelvocht en het aantal teruggevonden eicellen enigszins verschilden. De richtlijnen van ESHRE (2020) beschouwen geen van deze geneesmiddelen als ondubbelzinnig superieur voor de algemene patiëntenpopulatie.
Werkingsmechanisme in testikels
Bij mannen bevinden LH-receptoren zich op Leydig-cellen en FSH-receptoren op Sertoli-cellen in de tubuli seminiferi. De LH-activiteit van menotropine stimuleert de productie van testosteron, vooral de hoge concentratie in de zaadbal. FSH ondersteunt de functie van Sertoli-cellen, die spermatogene cellen in alle stadia van rijping "bedienen".
Beide signalen zijn nodig om de spermatogenese te initiëren en in stand te houden. Dat is de reden waarom bij mannen met hypogonadotroop hypogonadisme die kinderen willen krijgen, de behandeling vaak begint met HCG, en bij afwezigheid van spermatogenese wordt een medicijn met FSH-activiteit toegevoegd: menotropine of recombinant FSH.
De respons op de behandeling ontwikkelt zich langzaam: de volledige cyclus van spermatogenese duurt ongeveer 70-75 dagen, en bij mannen met een aangeboren tekort aan gonadotropine kan het verschijnen van spermatozoa in het ejaculaat veel langer duren. De prognose is beter bij een groter aanvankelijk testikelvolume en bij afwezigheid van eerder cryptorchidisme.
Net als hCG heeft menotropine geen invloed op de hypofyse. Het vervangt de ontbrekende signalen, maar herstelt niet de eigen productie van gonadotropines. Na het stoppen van de toediening verdwijnt het effect geleidelijk als de oorzaak van het tekort aanhoudt.
- LH-component: Leydig-cellen, productie van testosteron.
- FSH-component: Sertoli-cellen, ondersteuning van spermatogenese.
- Samen: de mogelijkheid om spermatogenese te starten bij hypogonadotroop hypogonadisme.
Vergelijking met andere gonadotropines en risico's
Het belangrijkste verschil tussen menotropine en hCG is de aanwezigheid van FSH-activiteit, dat wil zeggen het vermogen om de groei van follikels bij vrouwen en spermatogenese bij mannen te stimuleren. Het verschilt van recombinant FSH in de aanwezigheid van LH-activiteit en een natuurlijke reeks isovormen, evenals in iets minder standaardisatie vanwege de urine-oorsprong ervan.
De risico's van menotropine houden grotendeels verband met de voornaamste werking ervan. Bij vrouwen is dit het ovarieel hyperstimulatiesyndroom, meerlingzwangerschappen, cysten in de eierstokken en, minder vaak, trombo-embolische complicaties. Bij mannen zijn gynaecomastie, acne en gewichtstoename als gevolg van verhoogde estradiol en testosteron mogelijk. Lokale reacties op de injectieplaats en allergische reacties zijn bij alle patiënten mogelijk.
Vanwege zijn LH-activiteit valt menotropine onder de verbodslogica van het WADA voor mannelijke atleten: de Verboden Lijst verbiedt LH, choriongonadotrofine en stoffen met vergelijkbare biologische effecten op elk moment voor mannen. Daarom is voor het gebruik van menotropine door een mannelijke atleet een vergunning voor therapeutisch gebruik vereist.
In de sportomgeving wordt menotropine veel minder vaak gebruikt dan hCG, maar op sommige plaatsen wordt het beschouwd als een middel om de spermatogenese te herstellen na anabole steroïden. Dergelijke beslissingen mogen alleen door een androloog worden genomen op basis van tests, omdat hiervoor langdurige laboratoriumcontrole vereist is.
Redactionele conclusies
Menotropine is een urinegeneesmiddel dat FSH- en LH-activiteit combineert, en in moderne, sterk gezuiverde vormen levert hCG een deel van de LH-activiteit. Deze combinatie maakt het mogelijk om beide soorten gonadale cellen tegelijkertijd te beïnvloeden.
In de eierstokken zorgt het voor de groei van follikels en de synthese van estradiol volgens het principe "twee cellen - twee gonadotropines", in de testikels ondersteunt het de productie van testosteron en spermatogenese.
Net als andere gonadotropines vervangt menotropine de signalen van de hypofyse, maar herstelt het de functie ervan niet, en het gebruik ervan gaat gepaard met risico's die medische controle vereisen.
Wij adviseren u ook onze materialen te lezen over het werkingsmechanisme van choriongonadotrofine, over het medische gebruik van hCG en over contra-indicaties voor gonadotropines.
Lijst met gebruikte literatuur
- Lunenfeld B. Historical perspectives in gonadotrophin therapy. Hum Reprod Update. 2004;10(6):453â467.
- Hillier SG. Gonadotropic control of ovarian follicular growth and development. Mol Cell Endocrinol. 2001;179(1â2):39â46.
- Andersen AN, Devroey P, Arce JC; MERIT Group. Clinical outcome following stimulation with highly purified hMG or recombinant FSH in patients undergoing IVF: a randomized assessor-blind controlled trial. Hum Reprod. 2006;21(12):3217â3227.
- ESHRE Guideline Group on Ovarian Stimulation, Bosch E, Broer S, et al. ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI. Hum Reprod Open. 2020;2020(2):hoaa009.
- Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715â1744.
- Strauss JF, Barbieri RL (eds). Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology. Elsevier.
- World Anti-Doping Agency. Prohibited List. Montreal: WADA; Ñинна ÑедакÑÑÑ.
